Anwendung des PPAR-Agonisten GW0742: Aussicht auf mehrere durchgehende Richtungen in der Zukunft

- Jul 21, 2020-

GW0742 gehört zu PPAR δ, einem Kernhormonrezeptor. Es wurde erstmals 1993 in Java, Afrika, entdeckt. Es wurde ursprünglich für die Behandlung einer Vielzahl von chronischen Krankheiten entdeckt, einschließlich Diabetes, Fettleibigkeit, Arteriosklerose und Krebs.

PPAR - β / δ selbst existiert in den Muskeln der Menschen, durch Bewegung kann den Inhalt erhöhen, und kann die Geschwindigkeit der Fettverbrennung erhöhen, Muskelfaser stärken, um die Übungsfähigkeit zu verbessern. PPAR - β/δ und AMPK-Agonisten galten als simulierte Übung. PPAR - β / δ kann die Oxidationsrate im Fettgewebe erhöhen.

gw0742

1. Die Studie des PPAR-Agonisten GW0742 zur Behandlung von chronischem Diabetes mellitus

In der Studie des Generierungsprozesses von chronischem Diabetes mellitus, Es wurde festgestellt, dass Diabetes mellitus mit der Abnahme der Karpillardichte im Herz zusammenhängt. GW0742 kann die koronare Angiogenese bei diabetischen Ratten wiederherstellen, ohne die Angiogenese bei nicht-diabetischen Ratten zu verändern. Vierundzwanzig männliche Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen eingeteilt. Um Diabetes zu induzieren, haben wir Streptozotocin (50 mg / kg) verwendet.

Die Gruppen waren wie folgt: Gruppe 1: Kontrollgruppe, Placebo gegeben,

Gruppe 2: Die Kontrollgruppe erhielt GW0742 (1mg / kg / Tag) subkutan,

Gruppe 3: Diabetiker erhielten Placebo,

Gruppe 4: Diabetiker ratten erhielten GW0742 (1 mg / kg / Tag) subkutan.

Nach 21 Tagen wurde die Kapillardichte im Myokard durch Immunhistochemie bewertet. Ergebnisse: Die mittlere Kapillardichte von Myokard bei diabetischen Ratten war niedriger als in der Kontrollgruppe (P = 0,08). GW0742 könnte die Kapillardichte des Herzens bei diabetischen Ratten wiederherstellen (die Anzahl der Kapillaren pro mm< sup="">2< sup="">215,82 ± 11,3 vs. 121,71 ± 13,32), aber die Kapillardichte der Kontrollratten änderte sich nicht (156,3 ± 8,97 vs 153,78), die Kapillarzahl pro mm< sup="">2< sup="">± 11.08).

Die mittlere Kapillardichte von Myokard bei diabetischen Ratten war niedriger als in der Kontrollgruppe (P = 0,08). GW0742 könnte die Kapillardichte des Herzens bei diabetischen Ratten wiederherstellen (die Anzahl der Kapillaren pro mm< sup="">2< sup="">war 215,82 ± 11,3 vs. 121,71 ± 13,32), aber die Kapillardichte der Kontrollratten änderte sich nicht (156,3 ± 8,97 vs 153,78), die Anzahl der Kapillaren pro mm< sup="">2< sup="">war ± 11.08)

Schließlich zeigten Tierversuche, dass GW0742 einen guten Dateneffekt auf diabetische Ratten hat.

糖尿病

2. Die Studie des PPAR-Agonisten GW0742 zu Leberkrankheitsdaten

Die Forscher fanden heraus, dass Fettleber-Krankheit mit den Veränderungen von Insulin zusammenhängt. Durch Tier- und Mausexperimente wurde festgestellt, dass im induzierten Adipositas-Modell Hyperinsulinämie und Hepatitis, die durch die Schwächung des Leberenergiestoffwechsels verursacht werden, die Bildung von Fettleber beschleunigen und schließlich zum vollständigen Tod der Förderung der Leberfunktion führen würden. GW0742 beschleunigt die Fettverbrennung, erhöht die Glukosetoleranz, löst Leberentzündungen und reduziert ER-Stress und Zellapoptose. Die Ergebnisse zeigten, dass PPAR - β / δ Aktivierung ER-Stress lindern könnte, indem die Insulinempfindlichkeit verbessert und der Leberenergiestoffwechsel in β - Oxidation umwandelt. PPAR Beta / Delta Aktivierung kann ein wichtiges Werkzeug sein, um NAFLD Progression und andere Adipositas-Einschränkungen zu vermeiden.

GW0742-Fatty liver

3. Regulierung des Herzfetts durch PPAR-Agonist GW0742

Es wurde bewiesen, dass Herzmedikamente den Fettstoffwechsel regulieren können, indem sie die Expression von PPAR-δ in Herzzellen erhöhen. Es wurde festgestellt, dass die Expression von PPAR δ im Herzen nach 7 Tagen Behandlung mit GW0742 signifikant zunahm. FA-Oxidation und TCA-Zyklus verwandte Gene wurden auch in vivo und in vitro erhöht. Dieser Effekt von GW0742 wurde durch gsk0660 oder siRNA PPAR δ blockiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Aktivierung von PPAR δ durch GW0742 mit der Zunahme der FA-Oxidation und TCA-Zyklus-bezogenen Genen im Herzen zusammenhängt. Die Rolle von PPAR δ bei der Regulierung des Herzfettstoffwechsels wurde bestimmt.

GW0742-心脏脂肪

4. PPAR-Agonist GW0742 bei der Behandlung von Lungenerkrankungen

Emphysem ist eine Art von Krankheit, die Alveolen irreversibel zerstören und die Lungenfunktion schädigen kann. Die Forscher zeigten, dass die Behandlung mit GW0742, einer hohen Affinität SPAR β / δ Agonist, die durch Elastase induzierte Lungengewebeverletzung bei Emphysem-Modellmäusen und verbesserter Atemfunktion rückgängig machte. Alveolare Ruptur bei Mäusen, die mit Elastase behandelt wurden, wurde mit 10% DMSO (Kontrollgruppe) oder GW0742 (1,0 mg / kg zweimal pro Woche) durch die Lunge behandelt. Die Behandlung mit GW0742 für 2 Wochen erhöhte die Expression der Tensidproteine A und D in vivo, die als Typ-II-Alveolar-Epithelzellmarker bekannt sind. Im Vergleich zur Kontrollgruppe, die mit 10% DMSO in Saline behandelt wurde, verkürzte GW0742 auch den durchschnittlichen Abstand zwischen alveolar Wänden bei Emphysem-Modellmäusen. GW0742 verbesserte auch die Gewebeelastizität (cm H2O / ml) und zwang das Expiratorische Volumen in den ersten 0,05 Sekunden zu erzwungenem Vitalkapazitätsverhältnis (FEV 0,05 / FVC). In jedem Experiment wurde die durch DieElastase verursachte Schädigung durch DIE GW0742-Behandlung rückgängig gemacht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PPAR-β / δ Agonisten potenzielle Medikamente zur Behandlung von Emphysem ensind.

GW0742-肺部

5. Die Wirkung des PPAR-Agonisten GW0742 auf die Vasodilatation

Gw0752 hat eine gute Anwendung in vasodilation. Die Konzentration von GW0742 (10-7m), einem PPAR-β/δ Agonisten, hemmte zum ersten Mal die kontraktile Reaktion auf U46619 bei Mäusen, und diese Reaktionen waren bei normalen und diabetischen Rattenaorta ähnlich. Wir verwendeten auch ROCK-Hemmer fasudil und Y27632, um 10-5m GW0742 induzierte Vasodilatation bei normalen Rattenaorten signifikant zu reduzieren. Mithilfe der Computerchemie haben wir eine Vielzahl von Off-Ziel-Rezeptor-Effekten identifiziert, die die Unterschiede zwischen diesen Ergebnissen erklären können. Dies ist der erste direkte Beweis dafür, dass nicht genomische Wirkungen auf Diabetes nichts mit Diabetes zu tun haben, was bestätigt, dass diese Effekte teilweise durch Gesteinshemmung vermittelt werden, und GW0742 hat das Potenzial, Vasodilatation durch eine Vielzahl von Off-Target-Mechanismen zu induzieren.

gw0742-血管

Fazit: Der PPAR-Agonist GW0742 hat gute Aussichten bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. Derzeit haben Wissenschaftler die Durchführbarkeit der oben genannten Forschung durch Tierversuche bestätigt. Weitere Studien sind erforderlich, um seine Sicherheit und Wirksamkeit in der Zukunft zu beweisen. Wir werden weiterhin auf die neuesten Forschungsfortschritte achten und mit Ihnen teilen.