Lebensverlängerndes Medikament Rapamycin, gibt es Zeiten, in denen es nicht funktioniert?

- Aug 06, 2020-

Das Mechanismusziel von Rapamycin, mTOR, kann eines der heißesten Anti-Aging-Ziele sein. Es spürt die Fülle an Nährstoffen und hormonellen Signalen im Organismus und&"fördert GG"; Zellwachstum und Energiestoffwechsel. Sobald mTOR gehemmt ist, wird der&"Lebensrhythmus GG"; der Zellen wird verlangsamt und der Alterungsprozess der Organismen wird verlangsamt [1]. Rapamycin, das viele Male von der Zeitschule eingeführt wurde, ist der häufigste Inhibitor des mTOR-Signalwegs [2].

Basierend auf diesen Informationen fragte die Blasco-Gruppe, ein berühmtes wissenschaftliches Forschungsteam, das sich intensiv mit dem Telomerproblem befasst hat, in den neuesten Forschungsergebnissen: Da Rapamycin mTOR hemmen kann, um die Lebensdauer zu verlängern [2], und das Telomer zu kurz ist, wird es dies tun verkürzen die Lebensdauer [2]. Kann Rapamycin, das Mäusen mit kurzem Telomer verabreicht wird, die Anzeichen von kurzer Dauer ausgleichen oder sogar umkehren? [3]

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Die Studie wurde am 3. März 2020 in der berühmten Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht

Die Ergebnisse der Studie sind überraschend. Um die lebensverlängernde Wirkung von Rapamycin zu bestätigen, wurden gesunde Mäuse als Kontrollgruppe lange Zeit mit Rapamycin gefüttert (42 ppm) [4]. Wie erwartet war die Lebensdauer gesunder Mäuse mit einer mittleren Verlängerung der Lebensdauer um 39% signifikant verlängert. Die Forscher verwendeten dann Gentechnologie, um Mäuse mit natürlich kurzen Telomeren (TERC - / -) herzustellen, und testeten den Langlebigkeitseffekt von Rapamycin auf sie. Überraschenderweise hatten die Mäuse mit kurzen Telomeren eine kürzere Lebensdauer, nachdem sie dieses&"Anti-Asthenikum GG" eingenommen hatten.

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Es wurde festgestellt, dass Rapamycin die Lebensdauer normaler Mäuse erwartungsgemäß verlängerte, mit einem mittleren Anstieg von 39%. Bei TERC - / - Mäusen verlängerte Rapamycin jedoch nicht nur nicht die Lebensdauer, sondern verkürzte auch die Lebensdauer von Mäusen um 16%.

Hat sich Rapamycin umgedreht? Mach dir keine Sorgen. Lassen Sie&siehe unten.

Die Forscher stellten das bizarre Phänomen auf und untersuchten alle Faktoren, die zum Langlebigkeitsverlust von TERC - / - Mäusen beigetragen haben könnten. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass Rapamycin nicht mit diesen Faktoren zusammenhängt, auch nicht mit der Länge der Telomere.

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Vergleich der Darmatrophie zwischen der Kontrollgruppe und TERC - / - Mäusen (rechts): Die Darmatrophie ist die häufigste Todesursache bei Mäusen mit kurzen Telomeren. Die Daten zeigen jedoch, dass die Aufnahme von Rapamycin die Symptome der Darmatrophie nicht verschlimmert Die Symptome werden sogar statistisch gelindert (dunkelgrau: schwer, hellgrau: mittel, weiß: mild).

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Die Telomerlänge der Kontrollgruppe wurde mit der von TERC - / - Mäusen verglichen. Gewebeproben aus dem Darm (links) und der Leber (rechts) zeigten, dass die Aufnahme von Rapamycin keinen Einfluss auf die Telomerlänge bei Mäusen hatte.

Eine Daten, die die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich zog, war jedoch, dass der Phosphorylierungsgrad des ribosomalen Proteins S6 (PS6) in TERC - / - Mäusen, die mit Rapamycin gefüttert wurden, mit dem in Kontrollmäusen übereinstimmte. Der Phosphorylierungsgrad von PS6 in TERC - / - Mäusen ohne Rapamycinaufnahme war jedoch signifikant höher als der in der Kontrollgruppe. Das Geheimnis dieses Phänomens liegt in diesem Datensatz.

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In Abwesenheit von Rapamycin hatten TERC - / - Mäuse höhere PS6-Phosphorylierungsniveaus als Kontrollmäuse. Rapamycin verringerte den Phosphorylierungsgrad von PS6 in TERC - / - Mäusen, erreichte jedoch nicht den statistischen Signifikanzstandard.

PS6 ist einer der nachgeschalteten Faktoren des mTOR-Signalwegs. Wenn der mTOR-Weg aktiviert wird, wird PS6 phosphoryliert, was zu einer Reihe von Stoffwechsel-Hochregulationen führt. Daher legt die Änderung von PS6 in TERC - / - Mäusen nahe, dass der mTOR-Weg überaktiviert und hyperaktiviert ist, während Rapamycin mTOR wieder auf ein normales Niveau hemmt. TERC - / - Mäusen wurde Rapamycin (2 mg / kg Körpergewicht) intraperitoneal injiziert, und das phosphorylierte Wasser von PS6 in Mäusen wurde signifikant auf unter das normale Niveau reduziert, was diese Ansicht weiter bestätigte.

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Die Phosphorylierung des PS6-Proteins ist einer der Wege des mTOR-Signalwegs, der das Zellwachstum und den Energiestoffwechsel reguliert. In ähnlicher Weise kann die Hemmung von mTOR durch Rapamycin die Phosphorylierung von PS6 verringern, das Wachstum und den Metabolismus von Zellen verringern und schließlich eine Rolle bei der Verzögerung des Alterns spielen.

In Kombination mit der Tatsache, dass die Lebensdauer von TERC - / - Mäusen durch Rapamycin weiter verkürzt wird, können wir die Hypothese aufstellen, dass das mTOR-Signal im Körper kompensierbar erhöht wird, wenn die Telomere von Mäusen zu kurz sind, um den Energiestoffwechsel zu verbessern . Dies kann der Überlebensinstinkt von Mäusen mit angeborenen Telomerdefekten sein.

Wenn man bedenkt, dass die Telomerlänge zu kurz ist, führt dies zu einer anhaltenden DNA-Schadensreaktion (DDR), löst einen DNA-Reparaturmechanismus aus und verbraucht kontinuierlich viel Energie [5]. Diese Hypothese ist zwar überzeugend, aber das Endergebnis muss in Zukunft durch weitere Experimente überprüft werden. Es muss bestätigt werden, ob der mTOR-Weg in TERC - / - Mäusen tatsächlich hyperaktiviert ist.

Dies wurde durch den Vergleich der RNA-Sequenzierungsergebnisse zwischen TERC - / - Mäusen und Kontrollmäusen bestätigt. Der mTOR-Weg in TERC - / - Mäusen war tatsächlich hyperaktiviert. Interessanterweise wurde zusätzlich zum mTOR-Schaltkreis eine Reihe von metabolischen Upstream-Schaltkreisen, die durch PI3K-Akt- und RAS-Schaltkreise dargestellt werden, hyperaktiviert, was weiter unterstützt, dass Mäuse mit zu kurzen Telomeren das mTOR-Signal kompetitiv verbessern können, um ihren eigenen Energiestoffwechsel als zu verbessern Mittel zum Überleben.

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Die Genaggregationsanreicherungsanalyse (GSEA) zeigte, dass alle Schaltkreise unter den Bedingungen kurzer Telomere hyperaktiviert waren, einschließlich des mTOR-Signalwegs, des Insulinsignalwegs, des Sterol- und Fettsäurebiosynthesekreises, des PPAR-Kreislaufs, des Apoptose-Kreislaufs, des PI3K-Akt-Kreislaufs und des RAS Schaltkreis.

Zusammenfassung

Die Hyperaktivierung von mTOR bedeutet, dass die Zellen in Mäusen empfindlicher auf Nährstoffe reagieren. Bei kurzen Telomeren kann diese Erhöhung der Nährstoffempfindlichkeit und des Stoffwechsels zum Überleben notwendig sein, was auch durch die Wirkung von Rapamycin auf die Langlebigkeit von Mäusen mit kurzen Telomeren bestätigt wird.

Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass der mTORC1-Kreislauf in einigen Organen gealterter Mäuse hyperaktiviert ist [6], was darauf hinweist, dass dieses Phänomen eher Teil des natürlichen physiologischen Alterns als der Ursache für abnormales Altern sein kann.

Diese Studie unterstreicht erneut die Idee des Autors GG, dass wir unser Leben nur wissenschaftlich verlängern können, wenn wir das Prinzip verstehen. Andernfalls kann die lebensverlängernde Medizin auch die Lebensdauer verkürzen.


Referenz:

[1] Saxton, RA& amp; Sabatini, DM mTOR signalisiert Wachstum, Stoffwechsel und Fisease. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004 (2017).

[2] Laplante, M.& amp; Sabatini, DM MTOR-Signalübertragung bei Wachstumskontrolle und Krankheit. Zelle. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.017 (2012).

[3] Ferrara-Romeo, ich. et al. Der mTOR-Weg ist für das Überleben von Mäusen mit kurzen Telomeren notwendig. Nat. Kommun. https://doi.org/10.1038/s41467-020-14962-1 (2020).

[4] Miller, RA et al. Die durch Rapamycin vermittelte Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen ist dosis- und geschlechtsabhängig und unterscheidet sich metabolisch von diätetischen Einschränkungen. Aging Cell https://doi.org/10.1111/acel.12194 (2014).

[5] Clancy, S. (2008) DNA-Schaden& amp; Reparatur: Mechanismen zur Aufrechterhaltung der DNA-Integrität. Nature Education 1 (1): 103 [6] Sengupta, S., Peterson, TR, Laplante, M., Oh, S.& amp; Sabatini, DM MTORC1 kontrolliert die durch Fasten induzierte Ketogenese und ihre Modulation durch Alterung. Nature https://doi.org/10.1038/nature09584 (2010).