Die Entdeckung von Tamoxifen: der quälende Kurs von der Schwangerschaftshilfe bis zum Standardmedikament zur Brustkrebsbehandlung

- Aug 05, 2020-

1896 stellte der Chirurg George Thomas Beatson fest, dass sich die Symptome von Brustkrebspatientinnen nach der Ovariektomie verbesserten. In den späten 1920er Jahren wurde Östrogen entdeckt, und es wurde weiter entdeckt, dass der Eierstock das Organ ist, das Östrogen absondert. Obwohl groß angelegte klinische Studien gezeigt haben, dass nur ein Drittel der Ovariektomien wirksam gegen Brustkrebs sind, spekulieren viele Menschen, dass Östrogen an der Entwicklung von Brustkrebs beteiligt sein könnte.

1937 versuchte der britische Arzt Charles Dodds, Brustkrebs mit Östrogen-analogem Stilboestrol zu behandeln, gab aber wegen der Nebenwirkungen auf. Aufgrund der fehlenden Behandlung wird die Ovariektomie immer noch als Standardtherapie und Strahlentherapie bei Brustkrebs eingesetzt. 1962 begann der Physiologe Elwood Vernon Jensen, der Entdecker des Östrogenrezeptors, Radioisotop zu verwenden, um Estradiol zu kennzeichnen, um die Rolle von Östrogen bei der Pathogenese von Brustkrebs zu untersuchen. Er fand heraus, dass radioaktives Estradiol mehr mit Brustkrebszellen kombiniert, aber weniger mit Lunge, Niere und anderen Organen. Durch die Forschung, Es wurde spekuliert, dass Östrogen-Rezeptor weit verbreitet in Krebszellen. So ist es möglich, Brustkrebs mit Medikamenten zu behandeln, die mit Östrogenrezeptoren konkurrieren.

In den späten 1950er Jahren wuchs der Markt für orale Kontrazeptiva, und ICI, ein britisches Unternehmen, schloss sich an. Arthur L. Walpole, ein Endokrinologe, leitete ein Team, um neue Notfall-Kontrazeptiva zu entwickeln. 1962 beantragten sie ein entsprechendes Patent für die relevanten Zusammengesetztenkategorien. Erst 1966 synthetisierte Dora Richardson Tamoxifen, ici-46474. Arthur Walpole und Michael Harper testeten die Aktivität der beiden Isomere von Tamoxifen. Obwohl Tamoxifen eine gute empfängnisverhütende Wirkung bei Tieren hat, hat es beim Menschen die gegenteilige Wirkung, die den Eisprung fördern kann. Clomiphene, eine andere Stilbenverbindung ähnlich Tamoxifen, entwickelt von einem anderen pharmazeutischen Unternehmen, hat ein ähnliches Phänomen. Walpole und andere mussten das Denken umkehren, da sie dachten, dass es die Wirkung von Ovulationsinduktion und Schwangerschaftsförderung hatte, so dass ICI Tamoxifen als Ovulationsförderndes Mittel auf den Markt bringen musste. Aber in der Tat, seine Funktion der Unterstützung der Schwangerschaft ist sehr schwach.

Obwohl Östrogen ein Standard für die Krebsbehandlung ist, ist die Entwicklung von Anti-Tumor-Medikamenten nicht im strategischen Plan von ICI. Walpole weiß jedoch seit langem aus den vorhandenen Forschungsdaten, dass Tamoxifen als nichtsteroidales Östrogen-Analogon versuchen kann, Brustkrebs zu behandeln, und im Patent von Tamoxifen sind die Indikationen für die Behandlung von Brustkrebs seit langem geschrieben. Vorläufige Tierversuche haben gezeigt, dass Tamoxifen bei der Behandlung von Brustkrebs vielversprechend ist. Wenn andere Indikationen kurz vor dem Scheitern stehen und die klinische Wirkung der Ovulationsinduktion nicht offensichtlich ist, ist die Entwicklung neuer Anti-Tumor-Indikationen die einzige Wahl. Gerade zu dieser Zeit hat Präsident Nixon den Slogan "Krieg gegen den Krebs" vorgetragen, so dass Walpole diese Gelegenheit nutzte, um die Geschäftsführung des UNTERNEHMENS ICI weiter zu überzeugen.

Aufgrund von Walpoles Drängen beschloss das ICI-Management 1971, antitumorklinische Forschungen durchzuführen. Die erste klinische Studie wurde in Christie hospita1 durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Tamoxifen eine gute Wirkung auf Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs hatte. Das Management von ICI beschloss jedoch, seine Entwicklung 1972 aus finanziellen Gründen wegen der hohen Kosten der klinischen Behandlung von Antitumoren zu beenden. Außerdem hat Tamoxifen in den Vereinigten Staaten kein Patent für dieses Produkt angemeldet, und das Unternehmen verfügt nicht über die entsprechende Produktlinie. Die Toxizität von Vantamoxifen ist zu hoch oder andere Gründe führen zum Scheitern. Das Unternehmen verfügt nicht über die entsprechenden Sorten für Backups.

Vopols Beharren führte das Unternehmen dazu, eine weitere klinische Studie im Queen Elizabeth Hospital 1 in Birmingham durchzuführen. Dieses Mal, Sie erhöhten die Dosierung von Tamoxifen und machte die Wirkung extrem offensichtlich. 1973 wurden die Indikationen für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Bald, wegen der offensichtlichen Wirkung, wurde es als Standardbehandlung für fortgeschrittenen Brustkrebs festgelegt.

Da Tamoxifen weniger Nebenwirkungen hat, immer mehr Ärzte verwenden es. 1980 begannen Ärzte zu berichten, dass die klinische Wirkung dieses Produkts bei der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium sehr ideal sei.

Virgil Craig Jordan und Walpole lernten sich in den späten 1960er Jahren kennen, als erstere die Strukturaktivitätsfunktion von Anti-Östrogen an der Universität Leeds studierte. Durch die Einführung der letzteren lernten sie Tamoxifen kennen. 1972 begann Jordan, Tamoxifen und Östrogenrezeptorforschung zu studieren. Nachdem die Indikation von Tamoxifen für fortgeschrittenen Brustkrebs zugelassen wurde, begann ICI, Jordaniens weitere Forschung zu finanzieren. Jordan fand heraus, dass Tamoxifen ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERMs) war. Wenn der Östrogen-Rezeptor auf Brustkrebszellen mit Östrogen kombiniert, Es wird die Expansion von Krebszellen weiter stimulieren.

Später ging Jordanien in die Vereinigten Staaten, um SERMs zu erforschen. Seine Ergebnisse zeigten, dass SERMs wie Tamoxifen und Raloxifen (von Lilly aufgeführt) keinen Einfluss auf die Knochenmineraldichte und blutfettet bei postmenopausalen Frauen hatten. Es wird vorgeschlagen, dass SERMs als Medikament zur Vorbeugung von Brustkrebs verwendet werden können.

ICI versuchte aktiv, Patente für neue Indikationen in den Vereinigten Staaten zu beantragen. 1985 wurde ICI schließlich zugelassen. Gleichzeitig startete das Unternehmen ICI eine Klage mit Generikaherstellern auf der Grundlage neuer Indikationen und errang schließlich den Sieg. Tamoxifen, ein völlig gescheitertes Verhütungsmittel, wurde zuerst als Ovulationsstimulans verwendet, dann wegen Brustkrebs behandelt und schließlich verwendet, um Brustkrebs zu verhindern. Obwohl nach mehr als 30 Jahren gewundener Erfahrung, sondern auch für ICI Unternehmen, um reiche Gewinne zu bringen.